Amiloidose cardíaca: investigação especializada e diagnóstico precoce

O que é amiloidose

A amiloidose é uma doença causada pelo depósito anormal de proteínas malformadas, chamadas proteínas amiloides, em diferentes órgãos do corpo. Essas proteínas se acumulam entre as células de alguns órgãos, prejudicando o funcionamento. Com o tempo, isso pode levar à disfunção progressiva de órgãos como:

• Coração
• Nervos periféricos (principalmente dos braços e das pernas)
• Rins
• Fígado
• Sistema digestivo
• Língua
• Pele

A gravidade depende do tipo de proteína amiloide depositada e dos órgãos afetados.

Principais Tipos de Amiloidose

Existem vários tipos, mas os dois mais comuns (mais de 90% dos casos) são:

1. Amiloidose AL (amiloidose de cadeias leves)

• Causada por produção anormal de proteínas amiloides por células da medula óssea
• Evolução geralmente mais rápida e mais grave
• Exige tratamento onco-hematológico imediato (risco de vida)

2. Amiloidose ATTR (amiloidose Transtirretina)

• Na amiloidose ATTR, uma proteína chamada transtirretina (TTR), produzida em grande parte pelo fígado, fica instável, se fragmenta e forma depósitos no coração. Esses depósitos deixam o coração mais rígido, dificultando seu funcionamento. Essa proteína também pode se depositar em outros órgãos como nervos periféricos, intestino e rins, prejudicando seu funcionamento.
• Pode ser dividida em 2 tipos de acordo com a causa de produção incorreta de transtirretina:
  • Hereditária (mutação genética que altera a produção de TTR)
  • Wild-type ou selvagem (relacionada ao envelhecimento formando proteínas TTR alteradas)
• Evolução geralmente é mais lenta
• Tratamento específico é diferente da AL amiloidose

Diferenciar AL de ATTR é fundamental, pois o tratamento é completamente diferente.

Sintomas e sinais de alerta

Os sintomas variam conforme o órgão acometido. Em muitos casos, eles podem ser confundidos com problemas mais comuns, o que atrasa a investigação.

• Quando afeta o coração: falta de ar (que pode piorar ao deitar), inchaço nas pernas, cansaço progressivo, tontura, desmaios e palpitações.
• Quando afeta os nervos: formigamento nas mãos e nos pés, fraqueza e síndrome do túnel do carpo bilateral.
• Quando afeta os rins: no começo pode não causar sintomas; com a evolução, pode surgir urina espumosa quando há grande perda de proteína na urina.
• Quando afeta o sistema digestivo: pode não haver sintomas no início; em outros casos surgem diarreia, intestino preso (muitas vezes confundido com Síndrome do Intestino Irritável) e sensação de saciedade precoce.
• Sinais clássicos da amiloidose AL: língua aumentada e manchas roxas ao redor dos olhos.

Como o diagnóstico é feito

O diagnóstico da amiloidose envolve etapas e precisa ser organizado com cuidado. A suspeita começa na consulta, com análise da história clínica, sintomas, exame físico e interpretação conjunta dos exames.

Sempre que houver suspeita de amiloidose, três exames laboratoriais devem ser solicitados para investigar amiloidose AL:

• Dosagem de cadeias leves livres no sangue, com relação kappa/lambda.
• Imunofixação de proteínas séricas.
• Imunofixação de proteínas urinárias em urina de 24 horas.

Se um ou mais desses exames estiverem alterados, existe suspeita de amiloidose AL e a avaliação por hematologista deve ser urgente. Se os três exames forem negativos, a amiloidose AL sistêmica é descartada e a investigação segue para cintilografia cardíaca com pirofosfato.

A cintilografia cardíaca com pirofosfato deve ser feita somente depois de descartar amiloidose AL. Quando alterada nesse contexto, ela aponta fortemente para amiloidose TTR. Esse exame é diferente da cintilografia cardíaca com estresse e idealmente deve ser realizada e laudada por centro com experiência, porque podem ocorrer falsos positivos.

Exames que ajudam na investigação

Além dos exames laboratoriais e da cintilografia, outros testes ajudam a levantar a suspeita, avaliar os órgãos comprometidos e esclarecer dúvidas diagnósticas.

• Eletrocardiograma: é importante na suspeita diagnóstica, mas um exame normal não descarta amiloidose sistêmica. Em fases iniciais de acometimento cardíaco, ele pode estar normal.
• Ecocardiograma transtorácico: é o exame mais importante para a suspeita inicial de acometimento cardíaco. Chama atenção quando há aumento da espessura do músculo cardíaco sem outra explicação, como hipertensão não controlada ou estenose importante da valva aórtica.
• Ecocardiograma com strain: pode mostrar o padrão chamado apical sparing, em que a ponta do coração contrai relativamente melhor do que o restante. Esse achado pode ocorrer na amiloidose cardíaca, mas não está presente em todos os casos e também não confirma o diagnóstico sozinho.
• Ressonância magnética cardíaca: pode mostrar alterações muito sugestivas de amiloidose cardíaca.
• Eletroneuromiografia de membros superiores e inferiores: indicada quando há suspeita de acometimento neurológico. Exame normal não descarta envolvimento neurológico inicial pela doença.
• Avaliação de fibras finas: realizado por um neurologista com experiência em doenças neuromusculares, sendo importante para identificar o acometimento neurológico inicial pela doença.
• Teste genético para pesquisa de mutação TTR: realizado quando o diagnóstico de amiloidose TTR é confirmado e serve para diferenciar entre os subtipos TTR hereditária e TTR selvagem.
• Outros exames podem ser necessários conforme o caso, como Holter de 24 horas, tilt test e exames de sangue incluindo NT-proBNP e troponina ultra sensível.

Quando a biópsia pode ser necessária

Em alguns casos, a confirmação diagnóstica depende de biópsia. O tipo de biópsia varia conforme a suspeita clínica e o órgão acometido.

• Biópsia de medula óssea: fundamental para confirmar amiloidose AL.
• Biópsia de gordura abdominal: principalmente nos casos de amiloidose AL.
• Biópsia de glândula salivar: também mais usada em casos de amiloidose AL.
• Biópsia renal: em alguns casos com suspeita de acometimento dos rins e dificuldade diagnóstica.
• Biópsia cardíaca: realizada em poucos casos, especialmente quando ainda existe dúvida após os exames realizados.

Por que diferenciar AL de ATTR é tão importante

A amiloidose AL costuma ter origem na medula óssea, evolução mais rápida e tratamento com quimioterapia, terapias imunológicas e, em casos selecionados, transplante autólogo de medula óssea. Já a ATTR tem origem na transtirretina produzida principalmente pelo fígado, costuma evoluir mais lentamente e tem outras opções de tratamento.

Um erro nessa diferenciação pode atrasar o tratamento correto e impactar a sobrevida. Por isso, a sequência diagnóstica deve ser seguida com atenção.

Tratamento da amiloidose

O tratamento depende do tipo de amiloidose. Na amiloidose AL, o objetivo é interromper a produção das cadeias leves anormais, com terapias definidas pelo hematologista.

Na amiloidose cardíaca por transtirretina, o tratamento começa com medidas de suporte para controle dos sintomas e segue com terapias específicas, organizadas conforme o mecanismo de ação de cada medicamento.

No tratamento de suporte, o foco é aliviar os sintomas. Isso inclui diuréticos para reduzir inchaço e ajuste individualizado de medicamentos para insuficiência cardíaca. Algumas medicações tradicionais podem trazer benefício em casos selecionados, mas não tratam a causa da doença e nem sempre são bem toleradas.

Já os tratamentos específicos da amiloidose TTR são divididos em quatro mecanismos principais:

• Estabilizar a proteína transtirretina para que não se deposite > chamados de estabilizadores da transtirretina
• Diminuir a formação da proteína anormal > redutores ou silenciadores da produção de transtirretina
• Editar permanentemente o gene da TTR no fígado (em estudo) > edição gênica
• Remover o amiloide já acumulado (em estudo) > depletores da transtirretina

Os estabilizadores da transtirretina impedem que a proteína TTR se fragmente e forme novos depósitos. São medicamentos estabilizadores da transtirretina: tafamidis, acoramidis e diflunisal.

• Tafamidis: foi o primeiro medicamento aprovado para amiloidose cardíaca por TTR, é de uso oral contínuo e atualmente é o único tratamento para essa condição disponível no SUS. Retarda a progressão da doença, mas não remove depósitos já existentes.
• Acoramidis e diflunisal: também são estabilizadores da TTR, mas ainda não estão disponíveis no Brasil para compra.

Os redutores da produção de TTR atuam no fígado para diminuir a formação da proteína transtirretina.

• Vutrisiran: aplicação subcutânea a cada 3 meses, de uso contínuo. Não está disponível no SUS, tem custo muito alto e pode ser usado em associação com o tafamidis.
• Patisiran: semelhante ao vutrisiran, disponível no Brasil para amiloidose neuropática, mas não aprovado para o tratamento da amiloidose cardíaca.
• Eplontersen: aprovado para amiloidose neuropática e ainda em estudo para amiloidose TTR cardíaca.

A edição gênica é uma estratégia ainda em estudo, com potencial para editar permanentemente o gene da TTR.

• Nexiguran ziclumeran (NTLA-2001): permanece em estudo clínico nesse contexto.

Também estão em estudo terapias que tentam remover o amiloide já acumulado no coração.

• ALX2220 (NI006) e coramitug: exemplos dessas terapias em investigação.

Hoje já existem tratamentos capazes de mudar a história natural da amiloidose por transtirretina. O diagnóstico precoce é fundamental, porque quanto antes o tratamento começa, melhores tendem a ser os resultados.

Quando procurar um especialista

Vale procurar avaliação especializada quando há sinais que levantam suspeita de amiloidose, principalmente em pessoas com sintomas de insuficiência cardíaca e outras manifestações sistêmicas sem explicação clara.

• Insuficiência cardíaca com paredes do coração espessadas.
• Síndrome do túnel do carpo bilateral precoce.
• Histórico familiar de neuropatia.
• Formigamento inexplicado em mãos e pés.
• Associação de múltiplos sintomas sistêmicos sem causa definida.